摘要：研究小组发现了一种以前未知的酶SIRT2。

韩国基础科学研究所（IBS）的一个研究团队发现了一种之前未知的酶SIRT2，它在与阿尔茨海默病（AD）相关的记忆丧失中起着关键作用。该研究由IBS认知与社会性研究中心主任李政勋（C Justin LEE）领导，为理解星形胶质细胞如何通过产生过量的抑制性神经递质GABA来促进认知能力下降提供了重要见解。

曾经被认为只支持神经元的星形胶质细胞，现在已知可以积极影响大脑功能。在阿尔茨海默病中，星形胶质细胞变得具有反应性，这意味着它们会因淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的存在而改变行为，而淀粉样蛋白β斑块是该疾病的标志性特征。尽管星形胶质细胞试图清除这些斑块，但这一过程却引发了一系列有害的连锁反应。首先，它们通过自噬作用摄取这些斑块（Kim和Chun，2024年）并通过尿素循环将其降解（Ju等，2022年），这是之前研究中发现的。然而，这种分解导致了GABA的过量产生，从而抑制了大脑活动，导致记忆受损。此外，这一途径还会产生过氧化氢（H₂O₂），这是一种有毒副产品，会导致进一步的神经元死亡和神经退行性病变。

IBS研究团队着手揭示哪些酶负责过量的GABA产生，希望找到一种方法，能够在不干扰其他大脑功能的情况下，选择性地阻断其有害影响。通过分子分析、显微镜成像和电生理学，研究人员确定SIRT2和ALDH1A1是参与阿尔茨海默病受影响的星形胶质细胞中GABA过量产生的重要酶。

在常用的AD小鼠模型的星形胶质细胞以及死后人类AD患者的大脑中，都发现SIRT2蛋白有所增加。“当我们在AD小鼠中抑制星形胶质细胞中SIRT2的表达时，我们观察到记忆部分恢复，GABA产生减少”，该研究的主要作者、IBS的博士后研究员Mridula BHALLA引用说。“尽管我们预期GABA释放会减少，但我们发现小鼠的短期工作记忆（Y迷宫）得到了恢复，而空间记忆（NPR）却没有。这令人兴奋，但也给我们留下了更多问题。”

SIRT2参与GABA产生的最后一步，而H₂O₂则在过程的早期产生。因此，即使在没有SIRT2的情况下，细胞也可能持续产生并释放H₂O₂。“事实上，我们发现抑制SIRT2会继续产生H₂O₂，这表明即使GABA产生减少，神经退行性病变也可能继续”，主任李政勋说。

通过将SIRT2和ALDH1A1确定为下游靶点，科学家们现在可以有选择地抑制GABA的产生，而不影响H₂O₂水平。这是一个关键突破，因为它允许研究人员将GABA和H₂O₂的影响分开，并研究它们在神经退行性病变中的各自作用。

 图2 Sirt2在皮质和海马星形胶质细胞中高度表达

主任李政勋强调了这些发现的重要性，他说：“到目前为止，我们一直在阿尔茨海默病研究中使用MAOB抑制剂，它阻止了H₂O₂以及GABA的产生。通过确定MAOB下游的酶SIRT2和ALDH1A1，我们现在可以有选择地抑制GABA的产生，而不影响H₂O₂，这将使我们能够剖析GABA和H₂O₂的影响，并研究它们在疾病进展中的各自作用。”

尽管SIRT2可能不是直接的药物靶点，因为其对神经退行性病变的影响有限，但这项研究为旨在控制阿尔茨海默病中星形胶质细胞反应性的更精确治疗策略铺平了道路。

[1] SIRT2 and ALDH1A1 as critical enzymes for astrocytic GABA production in Alzheimer’s disease