摘要：在急性髓性白血病（AML）细胞表面发现了一种易于药物治疗的靶点——在多个体内模型中，单克隆抗体抑制了白血病，没有明显的副作用。
2021年，由Ryan Flynn医学博士和他的导师、诺贝尔奖得主Carolyn Bertozzi博士领导的研究，揭开了生物学的新篇章，描绘了细胞表面上一种新的参与者：glycoRNAs。最近在《细胞》杂志上，Flynn和他的同事们扩展了这一发现，他们发现糖RNA在细胞表面与RNA结合蛋白形成高度组织化的簇。这些簇似乎调节细胞与环境之间的通讯。
现在，在《自然生物技术》杂志上，弗林在波士顿儿童医院和丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的干细胞项目团队展示了这种新发现的生物学的第一个应用：对抗癌症。
图1 通过靶向细胞表面RNA结合蛋白治疗急性髓系白血病模型由Konstantinos Tzelepis博士和Maria Eleftheriou博士领导的剑桥（英国）干细胞研究所的合作者表明，细胞表面的一种rna结合蛋白NPM1可能是治疗急性髓性白血病（AML）和实体肿瘤的有效选择性靶点。
靶向NPM1蛋白
AML是一种快速进展的血癌，由于其许多驱动途径对非癌细胞（包括血液干细胞）也是必需的，因此很难靶向治疗。弗林说：“这种疾病可能对现有的药物不敏感，或者患者可能太虚弱而无法接受传统的治疗，因为毒性太高。”
他和他的同事将注意力集中在NPM1上，因为NPM1基因的突变与成人AML密切相关——大约60%的病例不是由染色体异常引起的。虽然NPM1通常存在于细胞内，但Flynn、Tzelepis及其同事发现，在恶性AML细胞中，NPM1出现在细胞表面。
“与健康细胞相比，白血病细胞的细胞表面NPM1的数量高出十倍以上，”弗林说。“它在我们观察的几乎每个患者的细胞中都非常强烈地表达。癌症和健康血液干细胞之间的差异超过100倍；正常的造血干细胞表面几乎没有NPM1。”
因为NPM1是一种表面标记物，所以用简单的方法就可以很容易地检测到，并且可以提供一种监测患者的方法。但NPM1位于细胞表面的真正好处在于，它可以很容易地被广泛使用的药物（如抗体）靶向。
使用靶向NPM1的单克隆抗体，研究人员在多种AML体内模型中发现了强大的抗肿瘤活性，而非癌性血细胞和干细胞则幸免。在四种不同的白血病小鼠模型中，抗体中和AML并延长生存期，没有明显的毒性。
最令人兴奋的是，抗体有效地靶向骨髓样本和小鼠模型中的白血病干细胞。弗林说：“这是至关重要的，因为少数白血病干细胞可以使癌症再生，即使它看起来已经被根除了。”
图2 全长NPM1与其他RNA结合蛋白在细胞表面形成纳米簇
其他癌症呢？
靶向NPM1的潜在益处可能扩展到其他癌症。该团队测试了47个人类和小鼠实体瘤模型，发现大多数细胞表面都有不同程度的NPM1。小鼠实验表明，靶向细胞表面NPM1的单克隆抗体可能对某些实体肿瘤有效，包括前列腺癌和结直肠癌。
弗林实验室的医学博士本森·乔治（Benson George）是这篇新论文的第一作者之一，他说：“寻找对恶性肿瘤特异性的细胞表面靶点，但对健康组织却没有影响，这是免疫肿瘤学长期追求的目标。”“许多癌症缺乏已知的分子手柄，可以安全地利用这些手柄向免疫系统发出攻击信号。结肠直肠癌就是一个很好的例子，它的发病率正在上升。”
剑桥（英国）干细胞研究所的合作者Konstantinos Tzelepis说：“新型癌症疗法的发展在很大程度上取决于新的癌症生物学的发现。”“我很高兴我们的合作发现了一种有前途的生物技术方法，可以针对未满足医疗需求的癌症。我们的目标是更好地理解并加速将这些新抗原转化为新的有效治疗方法。”
在未来的工作中，研究小组计划研究为什么细胞会将NPM1带到表面，并探索glycoRNA和rna结合蛋白簇是否含有其他与癌症相关的靶向分子。
“我们假设将NPM1带到细胞表面在某种程度上对肿瘤有益，这确实是一类新的肿瘤抗原。”
参考资料
[1] Treatment of acute myeloid leukemia models by targeting a cell surface RNA-binding protein
摘要：在急性髓性白血病（AML）细胞表面发现了一种易于药物治疗的靶点——在多个体内模型中，单克隆抗体抑制了白血病，没有明显的副作用。
2021年，由Ryan Flynn医学博士和他的导师、诺贝尔奖得主Carolyn Bertozzi博士领导的研究，揭开了生物学的新篇章，描绘了细胞表面上一种新的参与者：glycoRNAs。最近在《细胞》杂志上，Flynn和他的同事们扩展了这一发现，他们发现糖RNA在细胞表面与RNA结合蛋白形成高度组织化的簇。这些簇似乎调节细胞与环境之间的通讯。
现在，在《自然生物技术》杂志上，弗林在波士顿儿童医院和丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的干细胞项目团队展示了这种新发现的生物学的第一个应用：对抗癌症。
图1 通过靶向细胞表面RNA结合蛋白治疗急性髓系白血病模型由Konstantinos Tzelepis博士和Maria Eleftheriou博士领导的剑桥（英国）干细胞研究所的合作者表明，细胞表面的一种rna结合蛋白NPM1可能是治疗急性髓性白血病（AML）和实体肿瘤的有效选择性靶点。
靶向NPM1蛋白
AML是一种快速进展的血癌，由于其许多驱动途径对非癌细胞（包括血液干细胞）也是必需的，因此很难靶向治疗。弗林说：“这种疾病可能对现有的药物不敏感，或者患者可能太虚弱而无法接受传统的治疗，因为毒性太高。”
他和他的同事将注意力集中在NPM1上，因为NPM1基因的突变与成人AML密切相关——大约60%的病例不是由染色体异常引起的。虽然NPM1通常存在于细胞内，但Flynn、Tzelepis及其同事发现，在恶性AML细胞中，NPM1出现在细胞表面。
“与健康细胞相比，白血病细胞的细胞表面NPM1的数量高出十倍以上，”弗林说。“它在我们观察的几乎每个患者的细胞中都非常强烈地表达。癌症和健康血液干细胞之间的差异超过100倍；正常的造血干细胞表面几乎没有NPM1。”
因为NPM1是一种表面标记物，所以用简单的方法就可以很容易地检测到，并且可以提供一种监测患者的方法。但NPM1位于细胞表面的真正好处在于，它可以很容易地被广泛使用的药物（如抗体）靶向。
使用靶向NPM1的单克隆抗体，研究人员在多种AML体内模型中发现了强大的抗肿瘤活性，而非癌性血细胞和干细胞则幸免。在四种不同的白血病小鼠模型中，抗体中和AML并延长生存期，没有明显的毒性。
最令人兴奋的是，抗体有效地靶向骨髓样本和小鼠模型中的白血病干细胞。弗林说：“这是至关重要的，因为少数白血病干细胞可以使癌症再生，即使它看起来已经被根除了。”
图2 全长NPM1与其他RNA结合蛋白在细胞表面形成纳米簇
其他癌症呢？
靶向NPM1的潜在益处可能扩展到其他癌症。该团队测试了47个人类和小鼠实体瘤模型，发现大多数细胞表面都有不同程度的NPM1。小鼠实验表明，靶向细胞表面NPM1的单克隆抗体可能对某些实体肿瘤有效，包括前列腺癌和结直肠癌。
弗林实验室的医学博士本森·乔治（Benson George）是这篇新论文的第一作者之一，他说：“寻找对恶性肿瘤特异性的细胞表面靶点，但对健康组织却没有影响，这是免疫肿瘤学长期追求的目标。”“许多癌症缺乏已知的分子手柄，可以安全地利用这些手柄向免疫系统发出攻击信号。结肠直肠癌就是一个很好的例子，它的发病率正在上升。”
剑桥（英国）干细胞研究所的合作者Konstantinos Tzelepis说：“新型癌症疗法的发展在很大程度上取决于新的癌症生物学的发现。”“我很高兴我们的合作发现了一种有前途的生物技术方法，可以针对未满足医疗需求的癌症。我们的目标是更好地理解并加速将这些新抗原转化为新的有效治疗方法。”
在未来的工作中，研究小组计划研究为什么细胞会将NPM1带到表面，并探索glycoRNA和rna结合蛋白簇是否含有其他与癌症相关的靶向分子。
“我们假设将NPM1带到细胞表面在某种程度上对肿瘤有益，这确实是一类新的肿瘤抗原。”
参考资料
[1] Treatment of acute myeloid leukemia models by targeting a cell surface RNA-binding protein
