摘要：研究团队针对由DARS2基因突变引起的罕见遗传性白质脑病LBSL，开发了AAV9介导的DARS2基因补充疗法。
来自多机构的研究团队针对由DARS2基因突变引起的罕见遗传性白质脑病LBSL，开发了AAV9介导的DARS2基因补充疗法。研究证实该疗法可显著改善患者神经元线粒体功能、促进轴突生长并降低乳酸水平，在小鼠模型中单次给药6个月后仍能延缓神经退行性病变，为临床治疗提供了关键实验依据。
本研究聚焦于一种罕见常染色体隐性遗传病——伴有脑干脊髓受累和乳酸升高的白质脑病（LBSL），该疾病由天冬氨酰-tRNA合成酶2（DARS2）基因突变导致。DARS2是线粒体蛋白质翻译过程中的关键酶，负责催化天冬氨酸与其对应tRNA的结合。LBSL的临床特征包括进行性痉挛、共济失调和脊髓后索功能损伤，其病理本质是以原发性轴突病变伴随继发性髓鞘脱失。
图1 AAV9-DARS2基因疗法挽救伴脑干脊髓受累及乳酸升高的脑白质营养不良患者细胞与神经元Dars2缺陷小鼠的表型
研究团队采用腺相关病毒9型（AAV9）为载体携带DARS2基因，分别在LBSL患者来源的细胞模型和条件性敲除小鼠模型（通过CamKIIα启动子在皮层及海马神经元中特异性缺失Dars2）中进行基因补充治疗。体外实验表明，经AAV9-DARS2处理的患者神经元不仅表现出基因表达水平上升，更伴随线粒体功能增强、轴突生长能力改善以及乳酸释放量减少，尽管不同细胞系间存在表型差异。在小鼠模型中，单次侧脑室注射AAV9-DARS2六个月内，突变小鼠的行为学缺陷得到改善，皮层神经退行性病变显著减轻。
该研究首次系统性验证了AAV9介导的基因治疗对LBSL的长期疗效，为功能缺失型单基因遗传病提供了新的治疗思路。研究者同时披露了利益冲突关系：部分作者受Cure LBSL基金会资助，且多名成员为"AAV9-DARS2治疗LBSL"专利的共同申请人（专利处申请中）。本研究发表于《ANNALS OF NEUROLOGY》2025年期。
参考资料
[1] AAV9-DARS2 Gene Therapy Rescues Phenotype in Leukoencephalopathy with Brainstem and Spinal Cord Involvement and Lactate Elevation Patient Cells and Neuronal Dars2 Deficient Mice
摘要：研究团队针对由DARS2基因突变引起的罕见遗传性白质脑病LBSL，开发了AAV9介导的DARS2基因补充疗法。
来自多机构的研究团队针对由DARS2基因突变引起的罕见遗传性白质脑病LBSL，开发了AAV9介导的DARS2基因补充疗法。研究证实该疗法可显著改善患者神经元线粒体功能、促进轴突生长并降低乳酸水平，在小鼠模型中单次给药6个月后仍能延缓神经退行性病变，为临床治疗提供了关键实验依据。
本研究聚焦于一种罕见常染色体隐性遗传病——伴有脑干脊髓受累和乳酸升高的白质脑病（LBSL），该疾病由天冬氨酰-tRNA合成酶2（DARS2）基因突变导致。DARS2是线粒体蛋白质翻译过程中的关键酶，负责催化天冬氨酸与其对应tRNA的结合。LBSL的临床特征包括进行性痉挛、共济失调和脊髓后索功能损伤，其病理本质是以原发性轴突病变伴随继发性髓鞘脱失。
图1 AAV9-DARS2基因疗法挽救伴脑干脊髓受累及乳酸升高的脑白质营养不良患者细胞与神经元Dars2缺陷小鼠的表型
研究团队采用腺相关病毒9型（AAV9）为载体携带DARS2基因，分别在LBSL患者来源的细胞模型和条件性敲除小鼠模型（通过CamKIIα启动子在皮层及海马神经元中特异性缺失Dars2）中进行基因补充治疗。体外实验表明，经AAV9-DARS2处理的患者神经元不仅表现出基因表达水平上升，更伴随线粒体功能增强、轴突生长能力改善以及乳酸释放量减少，尽管不同细胞系间存在表型差异。在小鼠模型中，单次侧脑室注射AAV9-DARS2六个月内，突变小鼠的行为学缺陷得到改善，皮层神经退行性病变显著减轻。
该研究首次系统性验证了AAV9介导的基因治疗对LBSL的长期疗效，为功能缺失型单基因遗传病提供了新的治疗思路。研究者同时披露了利益冲突关系：部分作者受Cure LBSL基金会资助，且多名成员为"AAV9-DARS2治疗LBSL"专利的共同申请人（专利处申请中）。本研究发表于《ANNALS OF NEUROLOGY》2025年期。
参考资料
[1] AAV9-DARS2 Gene Therapy Rescues Phenotype in Leukoencephalopathy with Brainstem and Spinal Cord Involvement and Lactate Elevation Patient Cells and Neuronal Dars2 Deficient Mice
