摘要：斯坦福大学的研究人员发现了一种治疗或预防小鼠1型糖尿病的方法，使用联合造血干细胞和胰岛细胞移植。
斯坦福大学医学院的科学家报告说，从免疫不匹配的供者身上获得造血干细胞和胰岛细胞，可以完全预防或完全逆转1型糖尿病。在这种疾病中，身体自身的免疫防御系统错误地攻击并破坏了胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞。
没有一只动物患上移植物抗宿主病，这种病是由捐献的血液干细胞产生的免疫系统攻击受体的健康组织，动物原有免疫系统对胰岛细胞的破坏停止了。在接受移植后，在为期六个月的研究中，小鼠不再需要免疫抑制药物或胰岛素。
“将这些发现转化为人类的可能性是非常令人兴奋的，”Seung K. Kim医学博士说，他是KM Mulberry教授和发育生物学、老年学、内分泌学和代谢学教授。“我们研究的关键步骤——使动物具有含有供体和受体细胞的混合免疫系统——已经在临床用于其他疾病。我们相信这种方法将对1型糖尿病或其他自身免疫性疾病患者以及需要实体器官移植的患者产生革命性的影响。”
Kim是斯坦福糖尿病研究中心和北加州突破T1D卓越中心的主任，是该研究的资深作者，该研究于11月18日在线发表在《Journal of Clinical Investigation》上。研究生和医学院学生Preksha Bhagchandani是这项研究的主要作者。
图1 基于CD117抗体的预处理后，通过胰岛及造血细胞移植治愈小鼠自身免疫性糖尿病
以早期的干细胞和胰岛研究为基础
新的研究结果延续了Kim和他的合作者在2022年进行的研究。在早期的研究中，研究人员首先使用毒素破坏胰腺中产生胰岛素的细胞，从而引发了老鼠的糖尿病。然后，他们使用了一种温和的移植前准备，包括免疫靶向抗体和低剂量辐射，然后移植来自非亲属供体的血液干细胞和胰岛细胞，以恢复血糖控制。
在最新的研究中，研究小组着手解决一个更困难的挑战：预防或治疗由自身免疫引起的糖尿病，免疫系统会自发地瞄准并杀死人体自身的胰岛细胞。在人类中，这种疾病被称为1型糖尿病。诱导糖尿病模型的主要目标是阻止受体免疫系统排斥供体胰岛细胞，而新模型涉及的移植胰岛同时面临两个问题。它们被识别为外来组织，也被已经准备好攻击任何来源的胰岛细胞的免疫系统作为目标。
“就像人类1型糖尿病一样，发生在这些小鼠身上的糖尿病是由于免疫系统自发地攻击胰岛中产生胰岛素的β细胞，”Kim说。“我们不仅需要替换已经丢失的胰岛，还需要重置受体的免疫系统，以防止持续的胰岛细胞破坏。创造一种混合免疫系统可以实现这两个目标。”
不幸的是，导致这些小鼠自身免疫性糖尿病的相同生物学特征也使它们更难安全地为血液干细胞移植做准备。
简单的药物调整可以全面保护糖尿病
该团队找到了一种相对简单的方法来解决这个问题。Bhagchandani和该研究的合著者、博士后研究员Stephan Ramos博士在2022年确定的移植前方案中添加了一种通常用于治疗自身免疫性疾病的药物。采用这种调整后的方案，然后进行血液干细胞移植，小鼠形成了由供体和受体细胞组成的混合免疫系统，并且在19例中有19例没有发展为1型糖尿病。在另一组长期患有1型糖尿病的动物中，9只动物中有9只在接受联合造血干细胞和胰岛细胞移植后痊愈。
由于在小鼠身上使用的抗体、药物和低剂量辐射已经是血液干细胞移植的标准临床实践的一部分，研究人员认为下一步将这种策略应用于1型糖尿病患者的试验是现实的。
从肾脏耐受到糖尿病的混合免疫
这项新工作建立在已故免疫学和风湿病学教授Samuel Strober博士及其同事（包括研究合著者和医学教授Judith Shizuru博士）领导的研究基础上。Strober、Shizuru和斯坦福大学的其他研究人员已经证明，从免疫系统部分匹配的人类供者身上移植骨髓，可以在受者体内创造出一种混合免疫系统，并允许长期接受来自同一供者的肾脏移植。在一些患者中，他们发现移植器官的肾功能在几十年内保持稳定，而不需要持续的药物来防止排斥反应。
血液干细胞移植已经被用于治疗血液和免疫系统的癌症，包括白血病和淋巴瘤。然而，在癌症治疗中，这些程序通常需要高剂量的化疗和放疗来消除原有的血液和免疫系统，这通常会导致严重的副作用。Shizuru和他的同事们设计了一种更安全、强度更低的方法，让患有1型糖尿病等非癌症疾病的人做好接受供体造血干细胞移植的准备，这种方法可以降低骨髓活动，使供体造血干细胞能够安顿下来并生长。
Shizuru说：“基于我们和其他人多年的基础研究，我们知道血液干细胞移植也可能对多种自身免疫性疾病有益。我们面临的挑战是设计一种更良性的治疗前过程，降低风险，使患有自身免疫性缺陷的患者在接受治疗时感到舒适，而这种缺陷可能不会立即危及生命。”
Kim说：“现在我们知道，捐献的血液干细胞重新教育了受体动物的免疫系统，使其不仅能接受捐献的胰岛，而且不会攻击包括胰岛在内的健康组织。反过来，捐献的血液干细胞和它们产生的免疫系统学会不攻击受体的组织，这样就可以避免移植物抗宿主病。”
1型糖尿病治疗的未来障碍
尽管小鼠实验结果令人鼓舞，但在这种策略被广泛应用于治疗1型糖尿病之前，仍存在重大障碍。胰岛目前只能从死去的捐赠者身上获得，而且血液干细胞需要来自与胰岛相同的个体。从单个供体中恢复的胰岛细胞数量是否总是足以逆转已建立的1型糖尿病，这也是不确定的。
科学家们正在探索克服这些限制的方法。可能的解决方案包括在实验室中从多能性人类干细胞中产生大量的胰岛细胞，或者开发帮助移植供体胰岛在移植后存活更长时间并更有效地发挥功能的方法。
除了糖尿病，Kim、Shizuru和他们的合作者认为，他们开发的温和的预处理策略可以为干细胞移植治疗其他自身免疫性疾病（如风湿性关节炎和狼疮）、镰状细胞性贫血（目前的血液干细胞移植方法仍然很苛刻）等非癌性血液疾病以及涉及不匹配实体器官的移植打开大门。
“安全地重置免疫系统以允许持久的器官替换的能力可能会迅速导致巨大的医学进步，”Kim说。
参考资料
[1] Curing autoimmune diabetes in mice with islet and hematopoietic cell transplantation after CD117 antibody-based conditioning.
摘要：斯坦福大学的研究人员发现了一种治疗或预防小鼠1型糖尿病的方法，使用联合造血干细胞和胰岛细胞移植。
斯坦福大学医学院的科学家报告说，从免疫不匹配的供者身上获得造血干细胞和胰岛细胞，可以完全预防或完全逆转1型糖尿病。在这种疾病中，身体自身的免疫防御系统错误地攻击并破坏了胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞。
没有一只动物患上移植物抗宿主病，这种病是由捐献的血液干细胞产生的免疫系统攻击受体的健康组织，动物原有免疫系统对胰岛细胞的破坏停止了。在接受移植后，在为期六个月的研究中，小鼠不再需要免疫抑制药物或胰岛素。
“将这些发现转化为人类的可能性是非常令人兴奋的，”Seung K. Kim医学博士说，他是KM Mulberry教授和发育生物学、老年学、内分泌学和代谢学教授。“我们研究的关键步骤——使动物具有含有供体和受体细胞的混合免疫系统——已经在临床用于其他疾病。我们相信这种方法将对1型糖尿病或其他自身免疫性疾病患者以及需要实体器官移植的患者产生革命性的影响。”
Kim是斯坦福糖尿病研究中心和北加州突破T1D卓越中心的主任，是该研究的资深作者，该研究于11月18日在线发表在《Journal of Clinical Investigation》上。研究生和医学院学生Preksha Bhagchandani是这项研究的主要作者。
图1 基于CD117抗体的预处理后，通过胰岛及造血细胞移植治愈小鼠自身免疫性糖尿病
以早期的干细胞和胰岛研究为基础
新的研究结果延续了Kim和他的合作者在2022年进行的研究。在早期的研究中，研究人员首先使用毒素破坏胰腺中产生胰岛素的细胞，从而引发了老鼠的糖尿病。然后，他们使用了一种温和的移植前准备，包括免疫靶向抗体和低剂量辐射，然后移植来自非亲属供体的血液干细胞和胰岛细胞，以恢复血糖控制。
在最新的研究中，研究小组着手解决一个更困难的挑战：预防或治疗由自身免疫引起的糖尿病，免疫系统会自发地瞄准并杀死人体自身的胰岛细胞。在人类中，这种疾病被称为1型糖尿病。诱导糖尿病模型的主要目标是阻止受体免疫系统排斥供体胰岛细胞，而新模型涉及的移植胰岛同时面临两个问题。它们被识别为外来组织，也被已经准备好攻击任何来源的胰岛细胞的免疫系统作为目标。
“就像人类1型糖尿病一样，发生在这些小鼠身上的糖尿病是由于免疫系统自发地攻击胰岛中产生胰岛素的β细胞，”Kim说。“我们不仅需要替换已经丢失的胰岛，还需要重置受体的免疫系统，以防止持续的胰岛细胞破坏。创造一种混合免疫系统可以实现这两个目标。”
不幸的是，导致这些小鼠自身免疫性糖尿病的相同生物学特征也使它们更难安全地为血液干细胞移植做准备。
简单的药物调整可以全面保护糖尿病
该团队找到了一种相对简单的方法来解决这个问题。Bhagchandani和该研究的合著者、博士后研究员Stephan Ramos博士在2022年确定的移植前方案中添加了一种通常用于治疗自身免疫性疾病的药物。采用这种调整后的方案，然后进行血液干细胞移植，小鼠形成了由供体和受体细胞组成的混合免疫系统，并且在19例中有19例没有发展为1型糖尿病。在另一组长期患有1型糖尿病的动物中，9只动物中有9只在接受联合造血干细胞和胰岛细胞移植后痊愈。
由于在小鼠身上使用的抗体、药物和低剂量辐射已经是血液干细胞移植的标准临床实践的一部分，研究人员认为下一步将这种策略应用于1型糖尿病患者的试验是现实的。
从肾脏耐受到糖尿病的混合免疫
这项新工作建立在已故免疫学和风湿病学教授Samuel Strober博士及其同事（包括研究合著者和医学教授Judith Shizuru博士）领导的研究基础上。Strober、Shizuru和斯坦福大学的其他研究人员已经证明，从免疫系统部分匹配的人类供者身上移植骨髓，可以在受者体内创造出一种混合免疫系统，并允许长期接受来自同一供者的肾脏移植。在一些患者中，他们发现移植器官的肾功能在几十年内保持稳定，而不需要持续的药物来防止排斥反应。
血液干细胞移植已经被用于治疗血液和免疫系统的癌症，包括白血病和淋巴瘤。然而，在癌症治疗中，这些程序通常需要高剂量的化疗和放疗来消除原有的血液和免疫系统，这通常会导致严重的副作用。Shizuru和他的同事们设计了一种更安全、强度更低的方法，让患有1型糖尿病等非癌症疾病的人做好接受供体造血干细胞移植的准备，这种方法可以降低骨髓活动，使供体造血干细胞能够安顿下来并生长。
Shizuru说：“基于我们和其他人多年的基础研究，我们知道血液干细胞移植也可能对多种自身免疫性疾病有益。我们面临的挑战是设计一种更良性的治疗前过程，降低风险，使患有自身免疫性缺陷的患者在接受治疗时感到舒适，而这种缺陷可能不会立即危及生命。”
Kim说：“现在我们知道，捐献的血液干细胞重新教育了受体动物的免疫系统，使其不仅能接受捐献的胰岛，而且不会攻击包括胰岛在内的健康组织。反过来，捐献的血液干细胞和它们产生的免疫系统学会不攻击受体的组织，这样就可以避免移植物抗宿主病。”
1型糖尿病治疗的未来障碍
尽管小鼠实验结果令人鼓舞，但在这种策略被广泛应用于治疗1型糖尿病之前，仍存在重大障碍。胰岛目前只能从死去的捐赠者身上获得，而且血液干细胞需要来自与胰岛相同的个体。从单个供体中恢复的胰岛细胞数量是否总是足以逆转已建立的1型糖尿病，这也是不确定的。
科学家们正在探索克服这些限制的方法。可能的解决方案包括在实验室中从多能性人类干细胞中产生大量的胰岛细胞，或者开发帮助移植供体胰岛在移植后存活更长时间并更有效地发挥功能的方法。
除了糖尿病，Kim、Shizuru和他们的合作者认为，他们开发的温和的预处理策略可以为干细胞移植治疗其他自身免疫性疾病（如风湿性关节炎和狼疮）、镰状细胞性贫血（目前的血液干细胞移植方法仍然很苛刻）等非癌性血液疾病以及涉及不匹配实体器官的移植打开大门。
“安全地重置免疫系统以允许持久的器官替换的能力可能会迅速导致巨大的医学进步，”Kim说。
参考资料
[1] Curing autoimmune diabetes in mice with islet and hematopoietic cell transplantation after CD117 antibody-based conditioning.
