Nature子刊：脊髓损伤后神经系统如何启动修复机制？

摘要：研究人员利用单细胞核多组学方法，揭示了哺乳动物中枢神经系统内的增强子如何编码损伤诱导的转录程序。

脊髓损伤后，大脑和脊髓中的细胞会发生变化以对付应激并修复组织。基因组中的增强子调控元件精确控制着基因表达模式，对组织发育和稳态至关重要。

近日，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员利用单细胞核多组学方法，揭示了哺乳动物中枢神经系统内的增强子如何编码损伤诱导的转录程序。

这项研究成果于12月2日发表在《Nature Neuroscience》杂志上，有望帮助人们开发出更具靶向性的治疗方法。

当中枢神经系统受损（如脊髓损伤）时，许多细胞会进入应激状态。这意味着它们会改变自身功能，并激活保护和修复组织的基因。

 图1 损伤响应增强子的调控规则使中枢神经系统中的精准细胞状态靶向成为可能

中枢神经系统具有高度特化的细胞类型，包含多种神经元和胶质细胞亚型。这种特化导致细胞对损伤产生异质性反应，在胶质细胞中尤为明显。不过，这一过程的调控机制仍未阐明。

卡罗林斯卡医学院的研究人员利用单细胞核转录组（RNA-seq）和染色质可及性（ATAC-seq）分析，在小鼠脊髓损伤后鉴定出数千个损伤诱导的细胞类型特异性增强子。

他们发现，损伤反应在胶质细胞中尤为显著。胶质细胞中独有和共有的损伤诱导程序均与细胞类型特异性的损伤响应性增强子（IREN）元件有关。

通过训练从序列到功能的深度学习模型，研究人员破译了IREN的语法结构，揭示这些DNA元件如何通过招募通用的刺激响应转录因子和谱系特异性的转录因子来编码细胞类型特异性。

最后，通过体内增强子筛选，他们发现利用治疗相关的基因递送载体，损伤响应性增强子能够选择性靶向星形胶质细胞。

“我们对IREN调控逻辑和设计原理的破译，不仅深化了对基因调控的认知，更实现了可编程序列的设计，这些序列可选择性靶向疾病相关的细胞状态并应用于治疗，” 作者在文中写道。

通讯作者、卡罗林斯卡医学院的Enric Llorens-Bobadilla表示：“我们展示了细胞如何通过一种代码来读取这些指令。这种代码将应激因子的信号与细胞自身的身份结合起来，指导细胞如何应对损伤。”

“这些发现为利用该代码精准靶向受损细胞进行治疗带来了可能性，”第一作者Margherita Zamboni谈道。

[1] The regulatory code of injury-responsive enhancers enables precision cell-state targeting in the CNS