摘要：研究人员揭示了一种乳腺癌脑转移的机制——脑转移是一种高度致命的疾。
由特拉维夫大学格雷医学与健康科学学院的研究人员牵头的一项大型国际研究，揭示了一种乳腺癌脑转移的机制——脑转移是一种高度致命的疾病，目前尚无有效治疗方法。该研究成果有望推动新型药物的研发，并促进脑转移的早期发现和治疗，实现个性化监测。
这项开创性的研究由特拉维夫大学格雷医学与健康科学学院的乌里·本-大卫教授和罗尼特·萨奇-费纳罗教授领导，卡特琳·劳厄博士和萨比娜·波齐博士也参与其中，并与来自六个国家（以色列、美国、意大利、德国、波兰和澳大利亚）14个实验室的数十名研究人员合作完成。该研究成果发表在《自然遗传学》杂志上。
萨奇-费纳罗教授解释说：“大多数癌症相关死亡并非由原发肿瘤引起，而是由其转移至重要器官所致。其中，脑转移是最致命、最难治疗的转移之一。癌症研究中一个尚未解决的关键问题是，为什么某些肿瘤会转移到特定器官而不是其他器官。尽管这种现象非常重要，但我们对促成这一现象的因素和机制却知之甚少。在这项研究中，我们携手合作，旨在加深对这一现象的理解并寻求答案。”
本研究结合了两种截然不同的癌症研究方法：Satchi-Fainaro教授的实验室，该实验室研究癌细胞与其周围环境（肿瘤微环境）之间的相互作用；以及Ben-David教授的实验室，该实验室研究癌细胞的染色体变化特征。这项复杂的研究运用了多种科学方法和技术，包括对乳腺癌患者肿瘤进行临床和基因组数据分析，在培养的癌细胞中开展遗传学、生物化学、代谢和药理学实验，以及在小鼠中开展功能性实验。
图1 p53失活通过上调SCD1及增强脂肪酸代谢驱动乳腺癌向脑部转移
研究人员首先在乳腺癌细胞中发现了一种特定的染色体改变，这种改变预示着脑转移的高概率。本-戴维教授解释说：“我们发现，当癌细胞中的17号染色??体丢失一条短臂时，癌细胞向大脑转移的几率会大大增加。我们还发现，造成这种情况的原因是位于该短臂上的一个重要基因的缺失。这个基因是p53，通常被称为‘基因组守护者’，它在调节细胞生长和分裂中起着至关重要的作用。我们发现，功能性p53的缺失是脑转移癌形成和增殖的必要条件。当我们把具有或不具有功能性p53的癌细胞注射到小鼠大脑中时，我们发现p53活性受损的细胞增殖得更快。我们试图了解造成这种现象的机制。”
萨奇-费纳罗教授补充道：“大脑的环境与原发肿瘤发生的乳腺环境截然不同，问题在于，适应了原有环境的乳腺癌细胞如何适应这种陌生的环境。根据我们的研究结果，这种适应与p53基因的损伤密切相关。我们发现p53调控脂肪酸的合成，而脂肪酸的合成是大脑环境中至关重要的代谢过程。这意味着，p53受损或完全缺失的细胞，与正常细胞相比，会产生更多的脂肪酸，这反过来又使它们能够在大脑中更快地生长和分裂。”
该研究的下一阶段重点关注大脑环境的组成成分以及脑细胞和癌细胞之间的通讯。研究人员发现，p53受损的癌细胞与星形胶质细胞（大脑中的支持细胞，负责分泌辅助神经元的物质）之间的相互作用增强。在p53缺失的情况下，癌细胞会劫持星形胶质细胞分泌的这些物质，并利用它们来合成脂肪酸。研究人员发现了一种名为SCD1的特定酶——脂肪酸合成的关键酶——在p53功能受损或缺失的癌细胞中，其表达和活性水平显著升高。
本-戴维教授：“一旦我们确定了这种机制及其关键参与者，我们就试图利用这些发现寻找治疗脑转移瘤的潜在药物。我们选择重点研究SCD1酶，并测试了几种目前正在研发的抑制其活性的药物的疗效。这些药物最初是针对其他疾病的，但我们发现，在p53功能受损的脑转移细胞中抑制SCD1是有效的，并且能够显著抑制癌性转移瘤的发生和增殖——无论是在小鼠体内还是在乳腺癌女性脑转移瘤样本中均观察到了这一现象。”
图2 乳腺癌脑转移中TP53基因扰动的临床数据分析
研究人员补充说，他们的发现或许还能帮助医生和患者预测疾病进展：即使在乳腺癌早期，也可以识别是否存在p53突变（或17号染色??体短臂缺失），这种突变会显著增加日后发生脑转移的风险。例如，对于脑转移风险不高的患者，医生可以避免使用副作用严重的强效生物治疗；而对于风险较高的患者，则可以选择积极的治疗方案。此外，医生还可以根据患者的风险等级来制定监测方案——例如，对于脑转移风险较高的患者，可以安排更频繁的脑部MRI扫描。这种强化监测有助于早期发现和治疗，从而显著提高患者的康复几率。
研究人员总结道：“在这项研究中，我们与众多国际专家携手合作，共同探讨一个至关重要的问题：乳腺癌脑转移的机制是什么？我们发现了与这种致命现象密切相关的癌细胞的几个特征，这些发现使我们能够提出新的脑转移药物靶点——目前尚无有效的治疗方法。此外，我们还测试了抑制特定代谢机制的药物——SCD1抑制剂，发现它们对脑转移有效。我们的研究成果有望提高肿瘤科医生识别高危患者并制定相应治疗方案的能力。尽管前路漫漫，但潜力巨大。”
参考资料
[1] p53 inactivation drives breast cancer metastasis to the brain through SCD1 upregulation and increased fatty acid metabolism
摘要：研究人员揭示了一种乳腺癌脑转移的机制——脑转移是一种高度致命的疾。
由特拉维夫大学格雷医学与健康科学学院的研究人员牵头的一项大型国际研究，揭示了一种乳腺癌脑转移的机制——脑转移是一种高度致命的疾病，目前尚无有效治疗方法。该研究成果有望推动新型药物的研发，并促进脑转移的早期发现和治疗，实现个性化监测。
这项开创性的研究由特拉维夫大学格雷医学与健康科学学院的乌里·本-大卫教授和罗尼特·萨奇-费纳罗教授领导，卡特琳·劳厄博士和萨比娜·波齐博士也参与其中，并与来自六个国家（以色列、美国、意大利、德国、波兰和澳大利亚）14个实验室的数十名研究人员合作完成。该研究成果发表在《自然遗传学》杂志上。
萨奇-费纳罗教授解释说：“大多数癌症相关死亡并非由原发肿瘤引起，而是由其转移至重要器官所致。其中，脑转移是最致命、最难治疗的转移之一。癌症研究中一个尚未解决的关键问题是，为什么某些肿瘤会转移到特定器官而不是其他器官。尽管这种现象非常重要，但我们对促成这一现象的因素和机制却知之甚少。在这项研究中，我们携手合作，旨在加深对这一现象的理解并寻求答案。”
本研究结合了两种截然不同的癌症研究方法：Satchi-Fainaro教授的实验室，该实验室研究癌细胞与其周围环境（肿瘤微环境）之间的相互作用；以及Ben-David教授的实验室，该实验室研究癌细胞的染色体变化特征。这项复杂的研究运用了多种科学方法和技术，包括对乳腺癌患者肿瘤进行临床和基因组数据分析，在培养的癌细胞中开展遗传学、生物化学、代谢和药理学实验，以及在小鼠中开展功能性实验。
图1 p53失活通过上调SCD1及增强脂肪酸代谢驱动乳腺癌向脑部转移
研究人员首先在乳腺癌细胞中发现了一种特定的染色体改变，这种改变预示着脑转移的高概率。本-戴维教授解释说：“我们发现，当癌细胞中的17号染色??体丢失一条短臂时，癌细胞向大脑转移的几率会大大增加。我们还发现，造成这种情况的原因是位于该短臂上的一个重要基因的缺失。这个基因是p53，通常被称为‘基因组守护者’，它在调节细胞生长和分裂中起着至关重要的作用。我们发现，功能性p53的缺失是脑转移癌形成和增殖的必要条件。当我们把具有或不具有功能性p53的癌细胞注射到小鼠大脑中时，我们发现p53活性受损的细胞增殖得更快。我们试图了解造成这种现象的机制。”
萨奇-费纳罗教授补充道：“大脑的环境与原发肿瘤发生的乳腺环境截然不同，问题在于，适应了原有环境的乳腺癌细胞如何适应这种陌生的环境。根据我们的研究结果，这种适应与p53基因的损伤密切相关。我们发现p53调控脂肪酸的合成，而脂肪酸的合成是大脑环境中至关重要的代谢过程。这意味着，p53受损或完全缺失的细胞，与正常细胞相比，会产生更多的脂肪酸，这反过来又使它们能够在大脑中更快地生长和分裂。”
该研究的下一阶段重点关注大脑环境的组成成分以及脑细胞和癌细胞之间的通讯。研究人员发现，p53受损的癌细胞与星形胶质细胞（大脑中的支持细胞，负责分泌辅助神经元的物质）之间的相互作用增强。在p53缺失的情况下，癌细胞会劫持星形胶质细胞分泌的这些物质，并利用它们来合成脂肪酸。研究人员发现了一种名为SCD1的特定酶——脂肪酸合成的关键酶——在p53功能受损或缺失的癌细胞中，其表达和活性水平显著升高。
本-戴维教授：“一旦我们确定了这种机制及其关键参与者，我们就试图利用这些发现寻找治疗脑转移瘤的潜在药物。我们选择重点研究SCD1酶，并测试了几种目前正在研发的抑制其活性的药物的疗效。这些药物最初是针对其他疾病的，但我们发现，在p53功能受损的脑转移细胞中抑制SCD1是有效的，并且能够显著抑制癌性转移瘤的发生和增殖——无论是在小鼠体内还是在乳腺癌女性脑转移瘤样本中均观察到了这一现象。”
图2 乳腺癌脑转移中TP53基因扰动的临床数据分析
研究人员补充说，他们的发现或许还能帮助医生和患者预测疾病进展：即使在乳腺癌早期，也可以识别是否存在p53突变（或17号染色??体短臂缺失），这种突变会显著增加日后发生脑转移的风险。例如，对于脑转移风险不高的患者，医生可以避免使用副作用严重的强效生物治疗；而对于风险较高的患者，则可以选择积极的治疗方案。此外，医生还可以根据患者的风险等级来制定监测方案——例如，对于脑转移风险较高的患者，可以安排更频繁的脑部MRI扫描。这种强化监测有助于早期发现和治疗，从而显著提高患者的康复几率。
研究人员总结道：“在这项研究中，我们与众多国际专家携手合作，共同探讨一个至关重要的问题：乳腺癌脑转移的机制是什么？我们发现了与这种致命现象密切相关的癌细胞的几个特征，这些发现使我们能够提出新的脑转移药物靶点——目前尚无有效的治疗方法。此外，我们还测试了抑制特定代谢机制的药物——SCD1抑制剂，发现它们对脑转移有效。我们的研究成果有望提高肿瘤科医生识别高危患者并制定相应治疗方案的能力。尽管前路漫漫，但潜力巨大。”
参考资料
[1] p53 inactivation drives breast cancer metastasis to the brain through SCD1 upregulation and increased fatty acid metabolism
