导语：儿童不明病因肝炎一开始在欧美等国被发现，后在亚洲等多个国家相继出现，引起国内相关研究人员的高度警惕。中国国家重大公共卫生事件医学中心人员表示，不明原因急性肝炎对儿童的肝功能破坏非常大，短期即可造成急性肝功能衰竭，因此早期治疗非常重要。不明原因急性肝炎的病因仍不甚明了，美国CDC认为腺病毒是主因，提到抗病毒药西多福韦，但受到学术界强烈反对；The Lancet的研究表明由新冠病毒导致的超级抗原是不明原因急性肝炎的诱因，或应采取免疫抑制治疗，而非抗病毒治疗。
儿童不明病因肝炎的发生与发展
2022年5月18日，世界卫生组织表示，全球已至少有25个国家出现了575例儿童不明病因肝炎相关病例，其中12例死亡，数十例需紧急肝移植救治（图1）。在亚洲地区，日本已报告12例儿童不明病因肝炎，韩国报告1例儿童不明病因肝炎，我国目前尚无报告病例，但该病仍对我国疾控预防带来了新的挑战。传染病的防治需要进行流行病学调查，儿童不明病因肝炎也不例外。我们对该病的发生与发展做了简单梳理。
图1 2022年儿童不明病因肝炎病例分布地图（图源：Wikipedia）
1. 美国为儿童不明病因肝炎首发地
2021年10月，美国阿拉巴马州的一家儿童医院首次发现不明来源的严重肝炎病例，并于11月通报给美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）。在此之前世界各地并未发现这种病例，此为全球范围内首例有记录的儿童不明病因肝炎报告病例。
图2 美国CDC发布儿童不明病因肝炎预警（图源：CDC）
2. 英国向世卫组织通报首例儿童不明病因肝炎
2022年4月5日，英国卫生部门向世卫组织（World Health Organization，WHO）通报了10例在苏格兰中部发现的病因不明的儿童严重急性肝炎病例（图3）。2022年1月，英国儿童不明病因肝炎首现症状，至2022年4月22日，英国相似病例达108例。因患儿病情严重（少数需要肝脏移植），且被排除与典型的肝炎病毒（甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝）相关，英国卫生安全局及苏格兰于4月6日发出首份警告。
图3 WHO发布英国报告首例儿童不明病因肝炎（图源：WHO）
3. 儿童不明病因肝炎在欧洲和北美迅速蔓延
2022年4月21日，美国CDC发出警告，要求全美医生注意不明原因儿童肝炎病例。截至2022年4月21日，累计12个国家报告了至少169起病例，其中114例发生在英国。美国、以色列、丹麦、爱尔兰、荷兰和西班牙等多个国家相继报告类似情况的肝炎病例。感染者主要为10岁以下儿童，症状包括恶心、黄疸、腹泻、呕吐和腹痛等。
4. 美国报告首例儿童不明病因肝炎死亡病例
2022年4月27日，美国威斯康星州卫生服务部发布健康警报：美国出现首例不明原因儿童肝炎死亡病例，死因或与腺病毒有关。同日，中国卫健委声明否认网传北京市出现相关病例及死亡事件，同时表示已下发通知要求相关医疗机构提高警觉，关注此类病例。
5. 英国卫生安全局调查病因
目前，英国卫生安全局正在调查该病是否为腺病毒变异或者与其他病毒（如SARS-CoV-2）共同作用所致。目前未发现该病症与COVID-19疫苗存在关联，因为英国多数儿童病患未接种相关疫苗。另有观点怀疑该病症与COVID-19大流行导致的免疫力下降或过度反应相关，或为腺病毒感染流行所产生的巧合事件。
美国CDC：腺病毒是不明原因儿童肝炎的主因
在科学研究方面，不明原因儿童肝炎的病因尚不清楚，但各国都在积极应对不明原因儿童肝炎的防控和病因研究。世卫组织表示，所有病例的样本中均未检测出甲、乙、丙、丁、戊这五种常见肝炎病毒。在至少74个病例中检出一种腺病毒，其中18个病例中检出41型腺病毒，腺病毒是导致这些病例的一个潜在原因。美国CDC表示，腺病毒被认为是免疫功能低下儿童感染肝炎的原因之一，但它对健康儿童肝损伤的影响还在调查中。
2022年5月19日，美国CDC针对临床医生召开了一场题为“不明原因儿童急性肝炎腺病毒检测和临床建议”的在线交流会。在会议开始之前CDC进行了免责申明，在会议中CDC系统介绍了腺病毒，并给出腺病毒检测指导，认为腺病毒感染是不明原因儿童急性肝炎第一大原因，并在病例分享时提到使用抗病毒药物西多福韦。
CDC交流会的内容引发了临床界和病毒学家的批评。瑞士日内瓦大学新发传染病中心负责人Isabella Eckerle质疑：“从我作为临床病毒学家的角度来看，有许多证据都反对腺病毒是导致急性肝炎的原因。患有急性肝炎儿童的肝活检中并未检测到腺病毒。如果是腺病毒导致的肝炎，肝脏应该有腺病毒相关的病理学体现。患儿的肝脏中复制的病毒应该在血浆、血清、活检中可见，而不是大部分患儿只在全血中能检测到。用抗病毒疗法还是免疫抑制疗法对患者的临床结局带来截然不同的影响。在无法确定是腺病毒导致急性肝炎的情况下，使用抗病毒药物西多福韦并不稳妥。”
美国加州内科医生、加州大学欧文分校博士、胃肠病学和肝病学家FaridJalali提出质疑：所有的患儿都进行了新冠的核酸检测，然而大部分患儿却没做血清学新冠检测。核酸检测只能确定患儿当时是否感染了新冠，而要看过往是否感染过新冠，则需要靠血清检测。Jalali表示：“如果CDC不想提供患儿血清学新冠病毒抗体数据，那也行。但是请停止宣传‘腺病毒肝炎’+西多福韦作为治疗的错误假设，这是拿患儿的生命开玩笑，是严重的渎职。”（图4）。
图4 Farid Jalali针对CDC在线会议发文（图源：Twitter）
伦敦玛丽女王大学流行病学家Deepti Gurdasani质疑称，“不得不说，看到CDC关于儿童暴发性肝炎的报告，我感到非常惊讶。CDC在腺病毒问题上讨论了这么多，顺便提到了新冠血清学调查（尚未完成）。没有一次肝脏活检发现腺病毒，但患儿却接受了抗病毒药物治疗。退一步说，假设腺病毒对肝炎发挥了作用，考虑到肝脏中没有腺病毒，肝炎不是更有可能是其他感染后的炎症反应？不是该采用免疫抑制而非抗病毒治疗吗？”（图5）。
图5 Deepti Gurdasani针对CDC在线会议发文（图源：Twitter）
新冠病毒带来的“超级抗原”或是儿童不明原因肝炎元凶
2022年5月15日，英国伦敦帝国理工学院等研究团队在The Lancet Gastroenterology& Hepatology发表题为“Severe acute hepatitis inchildren: investigate SARS-CoV-2 superantigens”的研究成果（图6）。研究表明，在20多个国家中发现的300多例不明病因儿童肝炎，与新冠病毒导致的超级抗原有关。
图6 研究成果（图源：[1]）
在此项研究中综合分析了英国、英格兰和以色列的不明病因儿童肝炎病例，发现：
1. 多数患儿因年幼无法接种新冠疫苗而感染新冠病毒
以色列12名患者中有11名SARS-CoV-2呈阳性，多为因年幼无法接种新冠疫苗而感染。英国18%和英格兰11%的报告病例在入院时SARS-CoV-2检测呈阳性；在入院前8周内，另有3例病例检测呈阳性。正在进行的血清学检测可能会检测出更多患有严重急性肝炎和既往或当前感染SARS-CoV-2的病例。
2. 新冠病毒感染在儿童体内形成病毒库，持续产生超抗原介导免疫激活
新冠病毒感染科在儿童体内形成病毒库，并在胃肠道中持续存在，可导致病毒蛋白在肠上皮细胞中反复释放，从而引起免疫激活。这种反复的免疫激活可能由新冠病毒刺突蛋白中的超抗原基序介导，该基序与葡萄球菌肠毒素B相似，触发广泛和非特异性T细胞活化。在超抗原刺激下，人体会过度耗竭T细胞并产生大量细胞因子。与超抗原相关的疾病包括毒性休克综合征、川崎病、多菌性食物中毒、银屑病等。这种超抗原介导的免疫细胞激活已被认为是儿童多系统炎症综合征的因果机制。
3. 腺病毒进一步增强新冠病毒超级抗原介导的儿童严重急性肝炎
近日的不明原因儿童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患儿在肠道中出现了病毒库后又感染了腺病毒。腺病毒进一步增强新冠病毒超抗原介导的免疫异常，导致急性重度肝炎（图7）。
图7 腺病毒增强新冠病毒超级抗原介导的严重急性肝炎的病理学示意图（图源：[1]）
在英国接受腺病毒检测的重症急性肝炎儿童中，有72%检测到了腺病毒，所有病毒都被鉴定为腺病毒常见的亚型41F，主要影响幼儿和免疫功能低下的患者。然而，在不明病因儿童肝炎此之前，41F经常出现在正常患儿中，没有报道过腺病毒41F会导致严重的急性肝炎。这就是为什么在这些病例中应该调查新冠病毒合并腺病毒导致免疫病理学的证据。
施耐德儿童医疗中心小儿肝移植中心主任格拉斯伯格称：“在排除了各种可能性之后，发现的所有病例的共同点都是在肝炎出现前三个半月左右感染了新冠病毒。已知严重的新冠病毒感染可能会损害肝脏，因此这种不明肝炎可能是新冠肺炎的长期症状之一。”
研究建议：对出现急性肝炎的儿童的粪便应进行持续的新冠病毒监测，并调查患儿的T细胞受体偏移和IFN-γ上调，因为这可以提供新冠病毒超抗原的证据以及腺病毒41F敏感宿主的机制；如果发现新冠病毒超级抗原介导的免疫激活的证据，则应考虑对患儿进行免疫调节治疗。
2022年5月，Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition REPORTS报道了一例罕见的健康女童感染新冠后症状轻微但随后出现急性肝衰竭的病例。美国辛辛那提儿童医院医学中心采用静脉注射甲基泼尼松龙从而避免病情恶化至肝移植。研究人员建议：如果儿童不明病因肝炎病因真的是新冠病毒超级抗原，则应采用激素类的免疫抑制而非抗病毒疗法。
参考资料：
[1]Brodin P, Arditi M. Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 May 13:S2468-1253(22)00166-2. doi:10.1016/S2468-1253(22)00166-2. Epub ahead of print. PMID: 35576952; PMCID:PMC9106421.
导语：儿童不明病因肝炎一开始在欧美等国被发现，后在亚洲等多个国家相继出现，引起国内相关研究人员的高度警惕。中国国家重大公共卫生事件医学中心人员表示，不明原因急性肝炎对儿童的肝功能破坏非常大，短期即可造成急性肝功能衰竭，因此早期治疗非常重要。不明原因急性肝炎的病因仍不甚明了，美国CDC认为腺病毒是主因，提到抗病毒药西多福韦，但受到学术界强烈反对；The Lancet的研究表明由新冠病毒导致的超级抗原是不明原因急性肝炎的诱因，或应采取免疫抑制治疗，而非抗病毒治疗。
儿童不明病因肝炎的发生与发展
2022年5月18日，世界卫生组织表示，全球已至少有25个国家出现了575例儿童不明病因肝炎相关病例，其中12例死亡，数十例需紧急肝移植救治（图1）。在亚洲地区，日本已报告12例儿童不明病因肝炎，韩国报告1例儿童不明病因肝炎，我国目前尚无报告病例，但该病仍对我国疾控预防带来了新的挑战。传染病的防治需要进行流行病学调查，儿童不明病因肝炎也不例外。我们对该病的发生与发展做了简单梳理。
图1 2022年儿童不明病因肝炎病例分布地图（图源：Wikipedia）
1. 美国为儿童不明病因肝炎首发地
2021年10月，美国阿拉巴马州的一家儿童医院首次发现不明来源的严重肝炎病例，并于11月通报给美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）。在此之前世界各地并未发现这种病例，此为全球范围内首例有记录的儿童不明病因肝炎报告病例。
图2 美国CDC发布儿童不明病因肝炎预警（图源：CDC）
2. 英国向世卫组织通报首例儿童不明病因肝炎
2022年4月5日，英国卫生部门向世卫组织（World Health Organization，WHO）通报了10例在苏格兰中部发现的病因不明的儿童严重急性肝炎病例（图3）。2022年1月，英国儿童不明病因肝炎首现症状，至2022年4月22日，英国相似病例达108例。因患儿病情严重（少数需要肝脏移植），且被排除与典型的肝炎病毒（甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝）相关，英国卫生安全局及苏格兰于4月6日发出首份警告。
图3 WHO发布英国报告首例儿童不明病因肝炎（图源：WHO）
3. 儿童不明病因肝炎在欧洲和北美迅速蔓延
2022年4月21日，美国CDC发出警告，要求全美医生注意不明原因儿童肝炎病例。截至2022年4月21日，累计12个国家报告了至少169起病例，其中114例发生在英国。美国、以色列、丹麦、爱尔兰、荷兰和西班牙等多个国家相继报告类似情况的肝炎病例。感染者主要为10岁以下儿童，症状包括恶心、黄疸、腹泻、呕吐和腹痛等。
4. 美国报告首例儿童不明病因肝炎死亡病例
2022年4月27日，美国威斯康星州卫生服务部发布健康警报：美国出现首例不明原因儿童肝炎死亡病例，死因或与腺病毒有关。同日，中国卫健委声明否认网传北京市出现相关病例及死亡事件，同时表示已下发通知要求相关医疗机构提高警觉，关注此类病例。
5. 英国卫生安全局调查病因
目前，英国卫生安全局正在调查该病是否为腺病毒变异或者与其他病毒（如SARS-CoV-2）共同作用所致。目前未发现该病症与COVID-19疫苗存在关联，因为英国多数儿童病患未接种相关疫苗。另有观点怀疑该病症与COVID-19大流行导致的免疫力下降或过度反应相关，或为腺病毒感染流行所产生的巧合事件。
美国CDC：腺病毒是不明原因儿童肝炎的主因
在科学研究方面，不明原因儿童肝炎的病因尚不清楚，但各国都在积极应对不明原因儿童肝炎的防控和病因研究。世卫组织表示，所有病例的样本中均未检测出甲、乙、丙、丁、戊这五种常见肝炎病毒。在至少74个病例中检出一种腺病毒，其中18个病例中检出41型腺病毒，腺病毒是导致这些病例的一个潜在原因。美国CDC表示，腺病毒被认为是免疫功能低下儿童感染肝炎的原因之一，但它对健康儿童肝损伤的影响还在调查中。
2022年5月19日，美国CDC针对临床医生召开了一场题为“不明原因儿童急性肝炎腺病毒检测和临床建议”的在线交流会。在会议开始之前CDC进行了免责申明，在会议中CDC系统介绍了腺病毒，并给出腺病毒检测指导，认为腺病毒感染是不明原因儿童急性肝炎第一大原因，并在病例分享时提到使用抗病毒药物西多福韦。
CDC交流会的内容引发了临床界和病毒学家的批评。瑞士日内瓦大学新发传染病中心负责人Isabella Eckerle质疑：“从我作为临床病毒学家的角度来看，有许多证据都反对腺病毒是导致急性肝炎的原因。患有急性肝炎儿童的肝活检中并未检测到腺病毒。如果是腺病毒导致的肝炎，肝脏应该有腺病毒相关的病理学体现。患儿的肝脏中复制的病毒应该在血浆、血清、活检中可见，而不是大部分患儿只在全血中能检测到。用抗病毒疗法还是免疫抑制疗法对患者的临床结局带来截然不同的影响。在无法确定是腺病毒导致急性肝炎的情况下，使用抗病毒药物西多福韦并不稳妥。”
美国加州内科医生、加州大学欧文分校博士、胃肠病学和肝病学家FaridJalali提出质疑：所有的患儿都进行了新冠的核酸检测，然而大部分患儿却没做血清学新冠检测。核酸检测只能确定患儿当时是否感染了新冠，而要看过往是否感染过新冠，则需要靠血清检测。Jalali表示：“如果CDC不想提供患儿血清学新冠病毒抗体数据，那也行。但是请停止宣传‘腺病毒肝炎’+西多福韦作为治疗的错误假设，这是拿患儿的生命开玩笑，是严重的渎职。”（图4）。
图4 Farid Jalali针对CDC在线会议发文（图源：Twitter）
伦敦玛丽女王大学流行病学家Deepti Gurdasani质疑称，“不得不说，看到CDC关于儿童暴发性肝炎的报告，我感到非常惊讶。CDC在腺病毒问题上讨论了这么多，顺便提到了新冠血清学调查（尚未完成）。没有一次肝脏活检发现腺病毒，但患儿却接受了抗病毒药物治疗。退一步说，假设腺病毒对肝炎发挥了作用，考虑到肝脏中没有腺病毒，肝炎不是更有可能是其他感染后的炎症反应？不是该采用免疫抑制而非抗病毒治疗吗？”（图5）。
图5 Deepti Gurdasani针对CDC在线会议发文（图源：Twitter）
新冠病毒带来的“超级抗原”或是儿童不明原因肝炎元凶
2022年5月15日，英国伦敦帝国理工学院等研究团队在The Lancet Gastroenterology& Hepatology发表题为“Severe acute hepatitis inchildren: investigate SARS-CoV-2 superantigens”的研究成果（图6）。研究表明，在20多个国家中发现的300多例不明病因儿童肝炎，与新冠病毒导致的超级抗原有关。
图6 研究成果（图源：[1]）
在此项研究中综合分析了英国、英格兰和以色列的不明病因儿童肝炎病例，发现：
1. 多数患儿因年幼无法接种新冠疫苗而感染新冠病毒
以色列12名患者中有11名SARS-CoV-2呈阳性，多为因年幼无法接种新冠疫苗而感染。英国18%和英格兰11%的报告病例在入院时SARS-CoV-2检测呈阳性；在入院前8周内，另有3例病例检测呈阳性。正在进行的血清学检测可能会检测出更多患有严重急性肝炎和既往或当前感染SARS-CoV-2的病例。
2. 新冠病毒感染在儿童体内形成病毒库，持续产生超抗原介导免疫激活
新冠病毒感染科在儿童体内形成病毒库，并在胃肠道中持续存在，可导致病毒蛋白在肠上皮细胞中反复释放，从而引起免疫激活。这种反复的免疫激活可能由新冠病毒刺突蛋白中的超抗原基序介导，该基序与葡萄球菌肠毒素B相似，触发广泛和非特异性T细胞活化。在超抗原刺激下，人体会过度耗竭T细胞并产生大量细胞因子。与超抗原相关的疾病包括毒性休克综合征、川崎病、多菌性食物中毒、银屑病等。这种超抗原介导的免疫细胞激活已被认为是儿童多系统炎症综合征的因果机制。
3. 腺病毒进一步增强新冠病毒超级抗原介导的儿童严重急性肝炎
近日的不明原因儿童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患儿在肠道中出现了病毒库后又感染了腺病毒。腺病毒进一步增强新冠病毒超抗原介导的免疫异常，导致急性重度肝炎（图7）。
图7 腺病毒增强新冠病毒超级抗原介导的严重急性肝炎的病理学示意图（图源：[1]）
在英国接受腺病毒检测的重症急性肝炎儿童中，有72%检测到了腺病毒，所有病毒都被鉴定为腺病毒常见的亚型41F，主要影响幼儿和免疫功能低下的患者。然而，在不明病因儿童肝炎此之前，41F经常出现在正常患儿中，没有报道过腺病毒41F会导致严重的急性肝炎。这就是为什么在这些病例中应该调查新冠病毒合并腺病毒导致免疫病理学的证据。
施耐德儿童医疗中心小儿肝移植中心主任格拉斯伯格称：“在排除了各种可能性之后，发现的所有病例的共同点都是在肝炎出现前三个半月左右感染了新冠病毒。已知严重的新冠病毒感染可能会损害肝脏，因此这种不明肝炎可能是新冠肺炎的长期症状之一。”
研究建议：对出现急性肝炎的儿童的粪便应进行持续的新冠病毒监测，并调查患儿的T细胞受体偏移和IFN-γ上调，因为这可以提供新冠病毒超抗原的证据以及腺病毒41F敏感宿主的机制；如果发现新冠病毒超级抗原介导的免疫激活的证据，则应考虑对患儿进行免疫调节治疗。
2022年5月，Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition REPORTS报道了一例罕见的健康女童感染新冠后症状轻微但随后出现急性肝衰竭的病例。美国辛辛那提儿童医院医学中心采用静脉注射甲基泼尼松龙从而避免病情恶化至肝移植。研究人员建议：如果儿童不明病因肝炎病因真的是新冠病毒超级抗原，则应采用激素类的免疫抑制而非抗病毒疗法。
参考资料：
[1]Brodin P, Arditi M. Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 May 13:S2468-1253(22)00166-2. doi:10.1016/S2468-1253(22)00166-2. Epub ahead of print. PMID: 35576952; PMCID:PMC9106421.
