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ADC Linker之单分散氨基PEG Linker系列


  专题推荐     |      2023-07-28
聚乙二醇(PEG)是一种由-(O-CH2-CH2)-重复单元组成的,具有良好的亲水性和生物相容性的聚合物,可由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而成。单分散短链的小分子PEG衍生物,PEG的个数从2个到24个不等,分子量从100到1000之间不等,衍生物交联的基团包括有OH、NH2、MAL、NHS、HS、COOH、Br、N3等不同基团。
将活化的PEG与蛋白质分子偶联,可以改善蛋白质的三维空间状态,致使蛋白质的各种生物化学性质发生改变,包括能够让蛋白质的溶解度及化学稳定性增加、抵抗蛋白酶水解的能力提高、免疫原性和毒性降低或消失、体内半衰期延长、血浆清除率降低等。
抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates, ADC)
抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates, ADC)是一类用于治疗癌症的靶向治疗药物,由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体(Antibody)与不同数目的小分子毒素(Payload)通过连接子(Linker)偶联组成。相较于传统的小分子方法,ADC能够增强癌症细胞的靶向性,并减少毒副作用,因此在肿瘤学领域具有诱人的前景[1]
ADC结构
Fig.1 ADC结构
ADC开发中最大的挑战之一是选择合适的连接子,它将细胞毒性有效载荷偶联到抗体上。连接子的化学性影响ADC的各种性能,包括毒性、特异性、稳定性和效价,理想的Linker不应诱导ADC聚集[3-4],可防止有效载荷在血浆中的过早释放,并在癌细胞内有效释放。因此已经研究了多种可能的连接子结构,连接子可以广泛的分为可切割的(在血流中保持稳定,并在癌细胞中释放有效载荷)或不可切割的(依靠溶酶体降解来释放药物有效载荷)。
ADC作用机制
Fig.2 ADC作用机制[2]
在药物递送中,PEG可以用作抗体-药物偶联物(ADC)的连接体,或者用作纳米颗粒的表面涂层,以改善全身药物递送。研究发现,将单分散PEG插入小分子药物中,可以增加药物的溶解度和稳定性,从而延长药物在体内的半衰期,并可以减少高分子量PEG修饰聚合物时的空间位阻和结合作用,从而降低免疫原性,改善药代动力学,增加循环时间和降低毒性。
目前很多 ADC药物开发都使用了PEG linker,治疗领域主要集中在肿瘤方面,截至目前已获FDA批准上市的ADC药物只有十多种,还有100多个处于临床研究的不同阶段,如Fig.3和Fig.4。国内ADC起步较晚,研究仍集中于热门靶点,主要为HER2和CD家族,相较于国外在抗体靶点、适应症和ADC结构设计等方面均存在进一步提升空间。
anti-TROP2 Trodelvy®(sacituzumab govitecan or IMMU-132)
Fig.3 anti-TROP2 Trodelvy®(sacituzumab govitecan or IMMU-132)[5]
Triptolide in ADC
Fig.4 Triptolide in ADC[6]
Amine PEGs/Amino PEG,这是一类含有氨基的PEG连接体,可以与酸、琥珀酰亚胺基(NHS)活性酯或五氟苯基(PFP)酯反应,用于标记、化学修饰、表面或颗粒修饰。
单分散氨基PEG Linker产品
货号
产品
结构式
CAS
EIE0079A
Amino-PEG2-propionic Acid
           NH2-PEG2-COOH
791028-27-8
EIE0080A
Amino-PEG3-propionic Acid
           NH2-PEG3-COOH
784105-33-5
EIE0081A
Amino-PEG4-propionic Acid
           NH2-PEG4-COOH
663921-15-1
EIE0082A
Amino-PEG3-alcohol
           NH2-PEG3-OH
6338-55-2
EIE0083A
Amino-PEG4-alcohol
           NH2-PEG4-OH
86770-74-3
EIE0084A
Amino-PEG2-amine
           NH2-PEG2-NH2
929-59-9
EIE0085A
Amino-PEG2-acetic acid
           NH2-PEG2-CH2COOH
134978-97-5
EIE0086A
Amino-PEG3-acetic acid
           NH2-PEG3-CH2COOH
134978-99-7
EIE0087A
mPEG2-amine
           mPEG2-NH2
31576-51-9
EIE0088A
mPEG3-amine
           mPEG3-NH2
74654-07-2
EIE0089A
Azido-PEG2-amine
           N3-PEG2-NH2
166388-57-4
EIE0090A
Azido-PEG4-amine
           N3-PEG4-NH2
951671-92-4
EIE0091A
Propargyl-PEG2-amine
           Alkyne-PEG2-NH2
944561-44-8
EIE0092A
Propargyl-PEG5-amine
           Alkyne-PEG5-NH2
1589522-46-2
EIE0093A
t-Boc-N-amido-PEG2-amine
           BOC-NH-PEG2-NH2
153086-78-3
EIE0094A
t-boc-N-amido-PEG5-amine
           BOC-NH-PEG5-NH2
189209-27-6
EIE0095A
Tosylate-PEG2-Amine
           Tos-PEG2-NH2
1246286-33-8
EIE0096A
Thalidomide-O-PEG5-amine hydrochloride
           Thalidomide-O-PEG5-NH2.HCl
2341841-01-6
EIE0097A
Thalidomide-O-amido-PEG3-NH2
1957236-20-2
参考文献
[1] Stephanie Baah, Mark Laws, Khondaker Miraz Rahman. Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review. Molecules, 2021, 26(10), 2943.
[2] Pengxuan Zhao, Yuebao Zhang, Wenqing Li, et al. Recent advances of antibody drug conjugates for clinical applications. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2020,10(9), 1589-1600.
[3] Burke, P.J.; Hamilton, J.Z.; Jeffrey, S.C.; et al. Optimization of a PEGylated Glucuronide-Monomethylauristatin E Linker for Antibody-Drug Conjugates. Mol. Cancer Ther, 2017, 16, 116–123.
[4] Zhao, R.Y.; Wilhelm, S.D.; Audette, C.; et al. Synthesis and evaluation of hydrophilic linkers for antibody-maytansinoid conjugates. J. Med. Chem. 2011, 54, 3606–3623.
[5] Syed YY. Sacituzumab Govitecan: First Approval. Drugs. 2020;80(10):1019-25.
[6] Ding Wei, Yurong Mao, Zili Xu, et al. Site-specific construction of triptolide-based antibody-drug conjugates. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2021, 51, 116497.

 

聚乙二醇(PEG)是一种由-(O-CH2-CH2)-重复单元组成的,具有良好的亲水性和生物相容性的聚合物,可由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而成。单分散短链的小分子PEG衍生物,PEG的个数从2个到24个不等,分子量从100到1000之间不等,衍生物交联的基团包括有OH、NH2、MAL、NHS、HS、COOH、Br、N3等不同基团。
将活化的PEG与蛋白质分子偶联,可以改善蛋白质的三维空间状态,致使蛋白质的各种生物化学性质发生改变,包括能够让蛋白质的溶解度及化学稳定性增加、抵抗蛋白酶水解的能力提高、免疫原性和毒性降低或消失、体内半衰期延长、血浆清除率降低等。
抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates, ADC)
抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates, ADC)是一类用于治疗癌症的靶向治疗药物,由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体(Antibody)与不同数目的小分子毒素(Payload)通过连接子(Linker)偶联组成。相较于传统的小分子方法,ADC能够增强癌症细胞的靶向性,并减少毒副作用,因此在肿瘤学领域具有诱人的前景[1]
ADC结构
Fig.1 ADC结构
ADC开发中最大的挑战之一是选择合适的连接子,它将细胞毒性有效载荷偶联到抗体上。连接子的化学性影响ADC的各种性能,包括毒性、特异性、稳定性和效价,理想的Linker不应诱导ADC聚集[3-4],可防止有效载荷在血浆中的过早释放,并在癌细胞内有效释放。因此已经研究了多种可能的连接子结构,连接子可以广泛的分为可切割的(在血流中保持稳定,并在癌细胞中释放有效载荷)或不可切割的(依靠溶酶体降解来释放药物有效载荷)。
ADC作用机制
Fig.2 ADC作用机制[2]
在药物递送中,PEG可以用作抗体-药物偶联物(ADC)的连接体,或者用作纳米颗粒的表面涂层,以改善全身药物递送。研究发现,将单分散PEG插入小分子药物中,可以增加药物的溶解度和稳定性,从而延长药物在体内的半衰期,并可以减少高分子量PEG修饰聚合物时的空间位阻和结合作用,从而降低免疫原性,改善药代动力学,增加循环时间和降低毒性。
目前很多 ADC药物开发都使用了PEG linker,治疗领域主要集中在肿瘤方面,截至目前已获FDA批准上市的ADC药物只有十多种,还有100多个处于临床研究的不同阶段,如Fig.3和Fig.4。国内ADC起步较晚,研究仍集中于热门靶点,主要为HER2和CD家族,相较于国外在抗体靶点、适应症和ADC结构设计等方面均存在进一步提升空间。
anti-TROP2 Trodelvy®(sacituzumab govitecan or IMMU-132)
Fig.3 anti-TROP2 Trodelvy®(sacituzumab govitecan or IMMU-132)[5]
Triptolide in ADC
Fig.4 Triptolide in ADC[6]
Amine PEGs/Amino PEG,这是一类含有氨基的PEG连接体,可以与酸、琥珀酰亚胺基(NHS)活性酯或五氟苯基(PFP)酯反应,用于标记、化学修饰、表面或颗粒修饰。
单分散氨基PEG Linker产品
货号
产品
结构式
CAS
EIE0079A
Amino-PEG2-propionic Acid
           NH2-PEG2-COOH
791028-27-8
EIE0080A
Amino-PEG3-propionic Acid
           NH2-PEG3-COOH
784105-33-5
EIE0081A
Amino-PEG4-propionic Acid
           NH2-PEG4-COOH
663921-15-1
EIE0082A
Amino-PEG3-alcohol
           NH2-PEG3-OH
6338-55-2
EIE0083A
Amino-PEG4-alcohol
           NH2-PEG4-OH
86770-74-3
EIE0084A
Amino-PEG2-amine
           NH2-PEG2-NH2
929-59-9
EIE0085A
Amino-PEG2-acetic acid
           NH2-PEG2-CH2COOH
134978-97-5
EIE0086A
Amino-PEG3-acetic acid
           NH2-PEG3-CH2COOH
134978-99-7
EIE0087A
mPEG2-amine
           mPEG2-NH2
31576-51-9
EIE0088A
mPEG3-amine
           mPEG3-NH2
74654-07-2
EIE0089A
Azido-PEG2-amine
           N3-PEG2-NH2
166388-57-4
EIE0090A
Azido-PEG4-amine
           N3-PEG4-NH2
951671-92-4
EIE0091A
Propargyl-PEG2-amine
           Alkyne-PEG2-NH2
944561-44-8
EIE0092A
Propargyl-PEG5-amine
           Alkyne-PEG5-NH2
1589522-46-2
EIE0093A
t-Boc-N-amido-PEG2-amine
           BOC-NH-PEG2-NH2
153086-78-3
EIE0094A
t-boc-N-amido-PEG5-amine
           BOC-NH-PEG5-NH2
189209-27-6
EIE0095A
Tosylate-PEG2-Amine
           Tos-PEG2-NH2
1246286-33-8
EIE0096A
Thalidomide-O-PEG5-amine hydrochloride
           Thalidomide-O-PEG5-NH2.HCl
2341841-01-6
EIE0097A
Thalidomide-O-amido-PEG3-NH2
1957236-20-2
参考文献
[1] Stephanie Baah, Mark Laws, Khondaker Miraz Rahman. Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review. Molecules, 2021, 26(10), 2943.
[2] Pengxuan Zhao, Yuebao Zhang, Wenqing Li, et al. Recent advances of antibody drug conjugates for clinical applications. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2020,10(9), 1589-1600.
[3] Burke, P.J.; Hamilton, J.Z.; Jeffrey, S.C.; et al. Optimization of a PEGylated Glucuronide-Monomethylauristatin E Linker for Antibody-Drug Conjugates. Mol. Cancer Ther, 2017, 16, 116–123.
[4] Zhao, R.Y.; Wilhelm, S.D.; Audette, C.; et al. Synthesis and evaluation of hydrophilic linkers for antibody-maytansinoid conjugates. J. Med. Chem. 2011, 54, 3606–3623.
[5] Syed YY. Sacituzumab Govitecan: First Approval. Drugs. 2020;80(10):1019-25.
[6] Ding Wei, Yurong Mao, Zili Xu, et al. Site-specific construction of triptolide-based antibody-drug conjugates. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2021, 51, 116497.