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如何选择酰胺化试剂


  专题推荐     |      2023-09-12
酸胺缩合反应是常用、温和的制备酰胺键的方法,过程中需要酰胺化试剂来活化羧酸。这类反应也广泛地被应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。
随着多肽相关应用领域的快速发展和工业制备规模的增加,高效酰胺化试剂用于多肽缩合也成为多肽开发过程中的研究重点。目前多肽合成主要采用活化的羧基来连接肽进行反应。多肽缩合反应的选择在多肽合成中极为重要,正确选择缩合剂可达到实验事半功倍的效果。西宝生物可提供多肽缩合剂,咨询热线:400-021-8158

    肽合成示意
1. 一般反应机理:
2. 商业化应用较为广的多肽缩合试剂分为:
① 碳二亚胺型缩合剂法
碳二亚胺(-N=C=N-)型缩合剂中以DCC, DIC, EDC, BDDC应用广泛, 价格相较便宜,适用于多肽的大规模制备。树脂固载的EDC(P-EDC) 将缩合剂固载在高聚物上使反应的后处理更为简单。
*DCC进行反应,由于反应中生成的DCU,在DMF中溶解度很小,产生白色沉淀,故一般不用在固相合成中,但其价格便宜,在液相合成中,可以通过过滤除去,应用仍然相当广泛。DCC-HOBt复合缩合剂为目前应用较多的缩合。
* EDC.HCl是水溶解性的,在多肽与蛋白的连接中使用比较多,效果也很好。一般不单独使用,在活化过程中添加HOBt,HOAt等试剂,控制其副反应。一般需要和酸先活化 1 小时,再将胺加入反应会好一点。有时酸的位阻较大或者连有吸电子基团反应或停留在活性酯时候,2-3eqDIEA,加催化量的DMAP,以CH2Cl2为溶剂也可用 DMF。
 目前在药物化学中用的较多的是EDCI。
② 鎓盐类的缩合剂法
鎓盐类的缩合剂活性较高,常用的脲鎓盐如 HATU(缩合效果较好,但价格较贵),HBTU,和鏻鎓盐如 PyBOP(活性高,一般在其他方法不反应的条件下考虑),BOP。
·脲鎓盐
反应速度快、产物外消旋小、收率高等优点, HOBt和HOAt为基础的缩合剂能有效促进空间位阻酰胺键的形成。市场中成熟应用的有TBTU、HATU、PyCIU、TFFH、BTFFH、CIP和CTDP等。

常见的脲鎓盐试剂
·磷鎓盐
可促进有空间位阻的多肽酰胺键的形成,普遍用于含N-甲基氨基酸或C ,C -二烷基化氨基酸的多肽和生物活性肽的合成。

常见的磷鎓盐试剂

HOBt-based Phosphonium Salt Mediated Coupling
③ CDI活性酯缩合剂法
CDI被用作甲酰基转移试剂和羧酸的活化,缩合分步进行的,首先CDI与羧酸反应得到高活性的酰基咪唑,然后胺极易与活性酯反应得到相应的酰化产物,用量一定要严格控制在当量为1(过量 CDI 和胺反应产生脲的副产物)。

CDI缩合过程
3 碱的选取(制造游离酸的环境):
·TEA和 DIEA是酸胺缩合常用的碱,对于手性反应来说,TEA根据文献报道可能会造成消旋,DIEA造成消旋可能性要低很多。
·对于苯酚类的酸胺缩合,用无机碱(如K2CO3)则可避免酯的生成。
4 多肽缩合反应一般经验原则:
·优先依次选用TBTU和HOBT, EDCI,反应效果不理想可以再试HATU,PyBOP(PyAOP),PyBroP。
·若以上缩合剂均无法得到需要的结果,可用CDI来试验。让酸溶解在CH2Cl2里,分批加入CDI,点板反应完毕后,转移到滴液漏斗中,滴加到胺的CH2Cl2溶液里,一般效果会很好,操作也很简单。
·若上面都不行,可把酸做成酰氯,在三乙胺的条件下和胺反应生成酰胺。
·最后会考虑羧酸盐,用羧酸盐与胺做缩合反应。
*部分文章内容和图片来自网络,如需修改,请及时联系。*
Seebio提供商业化的酸胺缩合试剂,产品规格和需求请联系400-021-8158
Seebio Code
产品名称
CAS
特点
产品归类
AAU16001A
N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)
538-75-0
第一代碳二亚胺型缩合剂
碳二亚胺型
AAU16002A
N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)
693-13-0
DCC加强版
AAU16005A
3,4-二氢-3-羟基-4-OXO-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)
28230-32-2
强效减少消旋
AAU16006A
6-氯-1-羟基苯并三氮唑(Cl-HOBt)
26198-19-6
 
AAU16007A
N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)
39968-33-7
适合大空间位阻多肽合成
AAU16008A
N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)
6066-82-6
 
AAU16009A
卡特缩合剂(BOP)
56602-33-6
产率高
AAU16010A
1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)
128625-52-5
副产物毒性低
AAU16011A
六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷磷(PyAOP)
156311-83-0
适用于有空间位阻合成
磷正离子型
AAU16012A
三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)
132705-51-2
高生物活性
AAU16013A
2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)
125700-67-6
HOBt加强版,缩合效率提高
AAU16014A
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)
148893-10-1
将酸,碱以及HATU 加到溶剂中,搅拌均匀,再将胺加入,避免副产物;减少消旋
AAU16015A
2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)
873798-09-5
高产率
脲正离子型
AAU16016A
6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TCTU)
330641-16-2
高产率
AAU16017A
苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)
94790-37-1
缩合效率提升
AAU16018A
6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)
330645-87-9
高产率
AAU16019A
N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪
       -3-基)脲鎓四氟硼酸盐(TDBTU)
125700-69-8
应用广泛
AAU16020A
四甲基氟代脲六氟磷酸酯(TFFH)
164298-23-1
高产率
AAU16021A
2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU)
105832-38-0
应用广泛
AAU16022A
N,N'-羰基二咪唑(CDI)
530-62-1
活性酯缩合剂
AAU16023A
双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)
68641-49-6
适合有空间位阻合成
AAU16024A
叠氮磷酸二苯酯(DPPA)
26386-88-9
 
其他常用品
AAU16025A
4-二甲氨基吡啶(DMAP)
1122-58-3
 
AAU16026A
4,5-二氰基咪唑(EEDQ)
1122-28-7
 
AAU16027A
2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉
16357-59-8
经典缩合剂
Seebio其他常用酰胺化试剂,其他规格需求请联系400-021-8158
Seebio Code
产品名称
CAS
Purity
Package
AAU16028A
2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(TPSCL)
6553-96-4
99%
5g; 25g; 100g
AAU16029A
对硝基三氟乙酸苯酯(TFAONP)
658-78-6
99%
5g; 25g; 100g
AAU16030A
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)
6674-22-2
99%
5g; 25g; 100g
AAU16032A
4-氯甲酰基苯甲酸甲酯(MMT-CL)
7377-26-6
99%
5g; 25g; 100g
AAU16033A
N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯 (DSC)
74124-79-1
99%
5g; 25g; 100g
AAU16034A
1-(均三甲苯基-2-砜基)-3-硝基-1,2,4-三唑(MSNT)
74257-00-4
99%
5g; 25g; 100g
AAU16035A
五氟苯酚(PFP-OH)
771-61-9
99%
5g; 25g; 100g
AAU16036A
1-对甲苯磺酸-3-硝基-1,2,4-三唑(TSNT)
77451-51-5
99%
5g; 25g; 100g
AAU16037A
1,1'-羰基二吡咯烷(CDP)
81759-25-3
99%
5g; 25g; 100g
AAU16038A
1-(4-甲基苯磺酰基)-1,2,4-三唑 (MPST)
13578-51-3
99%
5g; 25g; 100g
AAU16039A
氯代-二哌啶基脲六氟磷酸酯(PipClU)
161308-40-3
99%
5g; 25g; 100g
AAU16040A
苯并三唑-1-甲脒对甲苯磺酸盐(BCAT)
163853-10-9
99%
5g; 25g; 100g
AAU16041A
O-(3,4-二氢-4-氧-1,2,3-苯并三氮唑-3-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HDBTU )
164861-52-3
99%
5g; 25g; 100g
AAU16042A
N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧代-2-吡啶基)硫脲六氟磷酸盐(HOTT)
212333-72-7
99%
5g; 25g; 100g
AAU16043A
1,1,3,3-四甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)异脲鎓六氟磷酸盐(HPTU)
364047-51-8
99%
5g; 25g; 100g
AAU16044A
1,2-二氢-2-异丁氧基喹啉-1-甲酸异丁酯(IIDQ)
38428-14-7
99%
5g; 25g; 100g
AAU16045A
1-三甲基苯磺酰基-1,2,4-三唑 (MTST)
54230-59-0
99%
5g; 25g; 100g
AAU16046A
三异丙基硅烷(TIPS)
6485-79-6
99%
5g; 25g; 100g
AAU16047A
9-芴基甲基五氟苯基碳酸酯(Fmoc-OPFP)
88744-04-1
99%
5g; 25g; 100g
AAU16048A
1-羟基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(HOCT)
137156-41-3
99%
5g; 25g; 100g
AAU16049A
(苯并三氮唑-1-基氧基)二哌啶碳六氟磷酸盐(HBPipU)
190849-64-0
99%
5g; 25g; 100g
AAU16050A
2-(1-氧化吡啶-2-基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲四氟硼酸盐(TOTT)
255825-38-8
99%
5g; 25g; 100g
AAU16051A
O-琥珀酰亚胺-1,3-二甲基丙烯脲六氟磷酸酯(HPD-Osu)
443305-33-7
99%
5g; 25g; 100g
AAU16052A
间三甲基苯磺酰咪唑
50257-39-1
99%
5g; 25g; 100g
AAU16053A
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)
94790-35-9/207915-99-9
99%
5g; 25g; 100g
AAU16054A
正丁基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液)
163755-62-2
99%
5g; 25g; 100g
AAU16055A
1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘盐
22572-40-3
99%
5g; 25g; 100g
AAU16056A
O-琥珀酰基-1,3-二甲基丙基脲四氟硼酸酯(TPD-Osu)
443305-34-8
99%
5g; 25g; 100g
AAU16057A
S-(1-氧代-2-吡啶)巯基-1,3-二甲基丙基脲六氟磷酸盐(HPTDP)
366821-62-7
99%
5g; 25g; 100g
AAU16058A
1-对硝基苯磺酸基-1,2,4-三唑 (NBST)
57777-84-1
99%
5g; 25g; 100g

 

酸胺缩合反应是常用、温和的制备酰胺键的方法,过程中需要酰胺化试剂来活化羧酸。这类反应也广泛地被应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。
随着多肽相关应用领域的快速发展和工业制备规模的增加,高效酰胺化试剂用于多肽缩合也成为多肽开发过程中的研究重点。目前多肽合成主要采用活化的羧基来连接肽进行反应。多肽缩合反应的选择在多肽合成中极为重要,正确选择缩合剂可达到实验事半功倍的效果。西宝生物可提供多肽缩合剂,咨询热线:400-021-8158

    肽合成示意
1. 一般反应机理:
2. 商业化应用较为广的多肽缩合试剂分为:
① 碳二亚胺型缩合剂法
碳二亚胺(-N=C=N-)型缩合剂中以DCC, DIC, EDC, BDDC应用广泛, 价格相较便宜,适用于多肽的大规模制备。树脂固载的EDC(P-EDC) 将缩合剂固载在高聚物上使反应的后处理更为简单。
*DCC进行反应,由于反应中生成的DCU,在DMF中溶解度很小,产生白色沉淀,故一般不用在固相合成中,但其价格便宜,在液相合成中,可以通过过滤除去,应用仍然相当广泛。DCC-HOBt复合缩合剂为目前应用较多的缩合。
* EDC.HCl是水溶解性的,在多肽与蛋白的连接中使用比较多,效果也很好。一般不单独使用,在活化过程中添加HOBt,HOAt等试剂,控制其副反应。一般需要和酸先活化 1 小时,再将胺加入反应会好一点。有时酸的位阻较大或者连有吸电子基团反应或停留在活性酯时候,2-3eqDIEA,加催化量的DMAP,以CH2Cl2为溶剂也可用 DMF。
 目前在药物化学中用的较多的是EDCI。
② 鎓盐类的缩合剂法
鎓盐类的缩合剂活性较高,常用的脲鎓盐如 HATU(缩合效果较好,但价格较贵),HBTU,和鏻鎓盐如 PyBOP(活性高,一般在其他方法不反应的条件下考虑),BOP。
·脲鎓盐
反应速度快、产物外消旋小、收率高等优点, HOBt和HOAt为基础的缩合剂能有效促进空间位阻酰胺键的形成。市场中成熟应用的有TBTU、HATU、PyCIU、TFFH、BTFFH、CIP和CTDP等。

常见的脲鎓盐试剂
·磷鎓盐
可促进有空间位阻的多肽酰胺键的形成,普遍用于含N-甲基氨基酸或C ,C -二烷基化氨基酸的多肽和生物活性肽的合成。

常见的磷鎓盐试剂

HOBt-based Phosphonium Salt Mediated Coupling
③ CDI活性酯缩合剂法
CDI被用作甲酰基转移试剂和羧酸的活化,缩合分步进行的,首先CDI与羧酸反应得到高活性的酰基咪唑,然后胺极易与活性酯反应得到相应的酰化产物,用量一定要严格控制在当量为1(过量 CDI 和胺反应产生脲的副产物)。

CDI缩合过程
3 碱的选取(制造游离酸的环境):
·TEA和 DIEA是酸胺缩合常用的碱,对于手性反应来说,TEA根据文献报道可能会造成消旋,DIEA造成消旋可能性要低很多。
·对于苯酚类的酸胺缩合,用无机碱(如K2CO3)则可避免酯的生成。
4 多肽缩合反应一般经验原则:
·优先依次选用TBTU和HOBT, EDCI,反应效果不理想可以再试HATU,PyBOP(PyAOP),PyBroP。
·若以上缩合剂均无法得到需要的结果,可用CDI来试验。让酸溶解在CH2Cl2里,分批加入CDI,点板反应完毕后,转移到滴液漏斗中,滴加到胺的CH2Cl2溶液里,一般效果会很好,操作也很简单。
·若上面都不行,可把酸做成酰氯,在三乙胺的条件下和胺反应生成酰胺。
·最后会考虑羧酸盐,用羧酸盐与胺做缩合反应。
*部分文章内容和图片来自网络,如需修改,请及时联系。*
Seebio提供商业化的酸胺缩合试剂,产品规格和需求请联系400-021-8158
Seebio Code
产品名称
CAS
特点
AAU16001A
N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)
538-75-0
第一代碳二亚胺型缩合剂
AAU16002A
N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)
693-13-0
DCC加强版
AAU16005A
3,4-二氢-3-羟基-4-OXO-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)
28230-32-2
强效减少消旋
AAU16006A
6-氯-1-羟基苯并三氮唑(Cl-HOBt)
26198-19-6
 
AAU16007A
N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)
39968-33-7
适合大空间位阻多肽合成
AAU16008A
N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)
6066-82-6
 
AAU16009A
卡特缩合剂(BOP)
56602-33-6
产率高
AAU16010A
1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)
128625-52-5
副产物毒性低
AAU16011A
六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷磷(PyAOP)
156311-83-0
适用于有空间位阻合成
AAU16012A
三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)
132705-51-2
高生物活性
AAU16013A
2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)
125700-67-6
HOBt加强版,缩合效率提高
AAU16014A
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)
148893-10-1
将酸,碱以及HATU 加到溶剂中,搅拌均匀,再将胺加入,避免副产物;减少消旋
AAU16015A
2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)
873798-09-5
高产率
AAU16016A
6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TCTU)
330641-16-2
高产率
AAU16017A
苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)
94790-37-1
缩合效率提升
AAU16018A
6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)
330645-87-9
高产率
AAU16019A
N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪
       -3-基)脲鎓四氟硼酸盐(TDBTU)
125700-69-8
应用广泛
AAU16020A
四甲基氟代脲六氟磷酸酯(TFFH)
164298-23-1
高产率
AAU16021A
2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU)
105832-38-0
应用广泛
AAU16022A
N,N'-羰基二咪唑(CDI)
530-62-1
活性酯缩合剂
AAU16023A
双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)
68641-49-6
适合有空间位阻合成
AAU16024A
叠氮磷酸二苯酯(DPPA)
26386-88-9
 
AAU16025A
4-二甲氨基吡啶(DMAP)
1122-58-3
 
AAU16026A
4,5-二氰基咪唑(EEDQ)
1122-28-7
 
AAU16027A
2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉
16357-59-8
经典缩合剂
Seebio其他常用酰胺化试剂,其他规格需求请联系400-021-8158
Seebio Code
产品名称
CAS
Purity
AAU16028A
2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(TPSCL)
6553-96-4
99%
AAU16029A
对硝基三氟乙酸苯酯(TFAONP)
658-78-6
99%
AAU16030A
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)
6674-22-2
99%
AAU16032A
4-氯甲酰基苯甲酸甲酯(MMT-CL)
7377-26-6
99%
AAU16033A
N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯 (DSC)
74124-79-1
99%
AAU16034A
1-(均三甲苯基-2-砜基)-3-硝基-1,2,4-三唑(MSNT)
74257-00-4
99%
AAU16035A
五氟苯酚(PFP-OH)
771-61-9
99%
AAU16036A
1-对甲苯磺酸-3-硝基-1,2,4-三唑(TSNT)
77451-51-5
99%
AAU16037A
1,1'-羰基二吡咯烷(CDP)
81759-25-3
99%
AAU16038A
1-(4-甲基苯磺酰基)-1,2,4-三唑 (MPST)
13578-51-3
99%
AAU16039A
氯代-二哌啶基脲六氟磷酸酯(PipClU)
161308-40-3
99%
AAU16040A
苯并三唑-1-甲脒对甲苯磺酸盐(BCAT)
163853-10-9
99%
AAU16041A
O-(3,4-二氢-4-氧-1,2,3-苯并三氮唑-3-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HDBTU )
164861-52-3
99%
AAU16042A
N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧代-2-吡啶基)硫脲六氟磷酸盐(HOTT)
212333-72-7
99%
AAU16043A
1,1,3,3-四甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)异脲鎓六氟磷酸盐(HPTU)
364047-51-8
99%
AAU16044A
1,2-二氢-2-异丁氧基喹啉-1-甲酸异丁酯(IIDQ)
38428-14-7
99%
AAU16045A
1-三甲基苯磺酰基-1,2,4-三唑 (MTST)
54230-59-0
99%
AAU16046A
三异丙基硅烷(TIPS)
6485-79-6
99%
AAU16047A
9-芴基甲基五氟苯基碳酸酯(Fmoc-OPFP)
88744-04-1
99%
AAU16048A
1-羟基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(HOCT)
137156-41-3
99%
AAU16049A
(苯并三氮唑-1-基氧基)二哌啶碳六氟磷酸盐(HBPipU)
190849-64-0
99%
AAU16050A
2-(1-氧化吡啶-2-基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲四氟硼酸盐(TOTT)
255825-38-8
99%
AAU16051A
O-琥珀酰亚胺-1,3-二甲基丙烯脲六氟磷酸酯(HPD-Osu)
443305-33-7
99%
AAU16052A
间三甲基苯磺酰咪唑
50257-39-1
99%
AAU16053A
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)
94790-35-9/207915-99-9
99%
AAU16054A
正丁基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液)
163755-62-2
99%
AAU16055A
1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘盐
22572-40-3
99%
AAU16056A
O-琥珀酰基-1,3-二甲基丙基脲四氟硼酸酯(TPD-Osu)
443305-34-8
99%
AAU16057A
S-(1-氧代-2-吡啶)巯基-1,3-二甲基丙基脲六氟磷酸盐(HPTDP)
366821-62-7
99%
AAU16058A
1-对硝基苯磺酸基-1,2,4-三唑 (NBST)
57777-84-1
99%